Ab 1776 erhielt er eine Ausbildung in der Werkstatt des Hofbildhauers J. P. A. Tessaert. Nach einer Italienreise von 1785 bis 1787 wurde Schadow zum ordentlichen Mitglied der Berliner Akademie gewählt und übernahm die Leitung der Hofbildhauerwerkstatt. Seinen künstlerischen Ruhm begründete das 1789–1791 geschaffene Grabmal des Grafen von der Mark (heute Nationalgalerie), mit dem er zum Wegbereiter des Klassizismus in Preußen wurde. Sein Hauptwerk war die 1794 vollendete Quadriga mit der Viktoria auf dem Brandenburger Tor. Neben der Porträtarbeit für das königliche Haus gestaltete er zahlreiche Privatbildnisse und war auch für die königliche Porzellanmanufaktur tätig. Ab 1805 war Schadow Rektor (ab 1815 Direktor) der Berliner Akademie der Künste. Des Meisters weiträumiges Atelier lag in der Kleinen Wallstraße 1 (heute Schadowstraße). In den sechs Jahrzehnten seines Schaffens fertigte er zahlreiche Werke der bildenden Kunst, unter anderem Friedrich den Großen, General von Zieten, Königin Luise und Schwester Friederike, Büsten von Johann Sebastian Bach, Lessing, Graun, Hufeland. Allein für die Walhalla bei Regensburg schuf er 16 Marmorbüsten. Er fertigte Zeichnungen, Lithographien, Grabmäler, Bronzestatuen. In seinem Haus verkehrten die Brüder von Humboldt, Achim von Arnim, Ludwig Tieck, Clemens Brentano, Schinkel und Rauch. 1827/28 war Schadow Stadtverordneter. Sein Ehrengrab befindet sich in Berlin-Mitte, Friedhof der Dorotheenstädtischen und Friedrichswerderschen Gemeinde (evangelisch), Chausseestraße 126. Seine Gattin ruht neben ihm.