Der Sohn eines Anwalts und späteren Senators von Georgia erhielt ab 1915 an der Militärakademie West-Point seine militärische Ausbildung. Daran schlossen sich noch weitere Lehrgänge und Kurse an. Nach 1918 wirkte er in der Armee als Ingenieur für Flugplatz-, Hafen- und Staudammbauten. Im Zweiten Weltkrieg war Clay ab April 1945 Stellvertreter von Dwight D. Eisenhower (1890–1969), und vom Kriegsende bis 1947 stellvertretender Militärgouverneur der amerikanischen Besatzungszone in Deutschland. Von Januar 1947 bis Juni 1949 fungierte er als Militärgouverneur und Hoher Kommissar der USA in Deutschland. 1948/49 war Clay während der „Berliner Blockade“ Initiator der Luftbrücke nach Westberlin. 1949 schied er aus der Armee aus und war in den folgenden Jahren in führenden Wirtschaftspositionen in den USA tätig. Clay überbrachte 1950 die Freiheitsglocke für das Schöneberger Rathaus, 1961/62 wirkte er als Sonderbeauftragter von US-Präsident John F. Kennedy (1917–1963) in Berlin-Fragen. Im Mai 1962 wurde Clay Ehrenbürger von Berlin.