Wegener studierte in Leipzig, Jena und Freiburg Philosophie und Kunstgeschichte. Nebenbei nahm er Schauspielunterricht. 1895 war sein erstes Engagement in Rostock. Seit 1905 spielte er in Berlin bei Max Reinhardt am Deutschen Theater, meist unheimliche Charaktere wie Othello, Richard III., Holofernes, Strindbergrollen. Seit 1911 arbeitete er beim Film. "Der Student von Prag" (1913) und "Der Golem" (1915) machten ihn weltberühmt. Von 1934 bis 1937 führte er Regie in sieben Filmen. Nach dem Zweiten Weltkrieg leitete er die Berliner "Kammer der Kunstschaffenden". 1945 spielte er zur Wiedereröffnung des Deutschen Theaters den Nathan in Lessings "Nathan der Weise", 1946 in Osbornes "Tod im Apfelbaum" am Hebbel-Theater. Sein Ehrengrab befindet sich auf dem Landeseigenen Friedhof Heerstraße.