Melanchthon studierte in Heidelberg (1509–1512) und Tübingen (1512–1514) alte Sprachen. Mit 17 Jahren wurde er Magister in Tübingen und hielt Vorlesungen über Aristoteles und antike Schriftsteller. Danach wirkte er ab 1518 als Professor für Griechisch an der Universität zu Wittenberg. Die von ihm eingeleitete humanistisch geprägte Universitäts- und Schulreform wurde mit der Verleihung des Ehrentitels „Praeceptor Germaniae“ (lat., Lehrmeister Deutschlands) gewürdigt. Als führender Gräzist seiner Zeit war er der einzige Gelehrte von Weltruf, der sich offen und nachhaltig zu Luther bekannte. Durch die Eingliederung der humanistischen Gelehrsamkeit in den Universitätsbetrieb gewann er die Freundschaft Luthers und wurde führender Reformations-Theologe. Auf Melanchthon sind die ersten wissenschaftlichen Formulierungen der Reformation zurückzuführen. Seine 1521 verfaßten „Loci“ (Worte) gelten als erste Evangelische Dogmatik. Die Rechtfertigungsschrift der Evangelischen Dogmatik und ihre Bekenntnisurkunde „Confessio Augustana“ (Augsburger Bekenntnis) von 1530, die Apologie von 1531 sowie das Traktat gegen die Allmacht des Papstes sind weitere Hauptwerke des Reformators. Nach Luthers Tod (1546) als Haupt der Evangelischen Dogmatik im allgemeinen anerkannt, führte seine Zuneigung zur kalvinistischen Abendmahlslehre zum Streit mit den Lutheranern. Im Jahre 1535 weilte Melanchthon für kurze Zeit in Spandau.