Hofer studierte u. a. in Karlsruhe und Stuttgart. Ab 1899 hielt er sich zeitweilig in Rom und Paris (bis 1917) auf. In Frankreich wurde er während des Ersten Weltkrieges interniert. 1919 kehrte er nach Berlin zurück. 1920 begann er seine Arbeit an der Berliner Kunstakademie, deren Mitglied Hofer 1923 wurde. Von den Nazis wurde er entlassen, seine Werke als entartet eingestuft. 1945 wurde Hofer Direktor der neukonstituierten Hochschule für Bildende Künste, 1947 Präsident der Akademie der Künste. Er schuf stark konturierte Figurenbilder, Stilleben und Landschaften. Hofers Werke: "Maskerade" (1922), "Freundinnen" (1923/24), "Die schwarzen Zimmer" (1928, verbrannt; Zweitfassung 1943), "Mann in Ruinen" (1946), "Lunares" (1953). Hofers Schriften: "Aus Leben und Kunst" (1952), "Erinnerungen eines Malers" (1953), "Über das Gesetzliche in der bildenden Kunst" (1956). Karl Hofers Grab befindet sich auf dem Waldfriedhof Dahlem, Hüttenweg.