Bis 1809 arbeitete er vorwiegend in Düsseldorf, u. a. an der Akademie. In den Illustrationen zu dem 1808 erschienenen ersten Teil von Goethes „Faust“ fand Cornelius den Anschluß an die neugotische Formensprache der Romantik. 1811–1819 hielt er sich in Rom auf. Hier schloß er sich dem Lukasbund an, mit dem Ziel, der Erneuerung der deutschen Kunst zu dienen. 1815 entstanden die Fresken in der Casa Bartholdy in Rom. 1819–1825 war er Direktor der Düsseldorfer Akademie, 1825–1841 leitete er die Münchner Akademie. 1841 ging er nach Berlin, wohnte u. a. Exerzierplatz 1, 44, 46, und war hier seit 1845 vor allem mit den Entwürfen für die Wandmalerei des am Berliner Dom geplanten Campo Santo (u. a. „Apokalyptische Reiter“) beschäftigt. Sie sind die letzten Zeugnisse der Kunst von Cornelius und zugleich das letzte bildnerische Vermächtnis der deutschen Romantik. 1853–1861 lebte er in Rom, ab 1861 wieder in Berlin. Er hatte seine Wohnung in der Lennéstraße 2 und wurde auf dem Friedhof der St.-Hedwigs-Gemeinde in Berlin, Liesenstraße, bestattet.