Sein Name Cranach leitete sich aus seinem Geburtsort ab. Er war Hofmaler von Friedrich III., Kurfürst von Sachsen, an dessen Hof in Wittenberg er von Wien 1505 kam. In seiner Werkstatt arbeiteten unter den Gehilfen auch seine Söhne Hans und Lukas der Jüngere. 1537 bis 1544 amtierte er als Bürgermeister in Wittenberg. Seit 1552, nach Gefangenschaft in Bayern und Österreich infolge des Schmalkaldischen Krieges, lebte er in Weimar. Bekannt wurde Cranach durch zahlreiche Holzschnitte und Porträts (Junker Jörg), insbesondere zur biblischen und Reformationsgeschichte. Die von Joachim II., Kurfürst von Brandenburg, erworbenen Gemälde von Cranach bildeten den Grundstock der Kunstkammer des Berliner Schlosses und gingen in die heutigen Staatlichen Museen ein.