Er besuchte bis 1828 die Jesuitenschule im schweizerischen Brieg und legte 1829 in Münster die Reifeprüfung ab. Ab 1829 absolvierte er ein vierjähriges Jurastudium in München und ging in den preußischen Staatsdienst, aus dem er 1837 wieder ausschied. Er studierte danach Theologie und wurde 1846 Pfarrer im westfälischen Hopsten. 1848 war er Abgeordneter der Frankfurter Nationalversammlung. 1849 wirkte Ketteler als Propst an der Berliner St.-Hedwigs-Kathedrale und war fürstbischöflicher Delegat von Brandenburg-Pommern. Ab 1850 war er Bischof in Mainz. Ketteler trat 1867 für die "kleindeutsche Variante" der Einigung der deutschen Teilstaaten ein. Er vertrat von 1871 bis 1873 als Mitglied des Zentrums im Deutschen Reichstag den politischen Katholizismus. Er publizierte u. a. 1864 "Die Arbeiterfrage und das Christentum". In dieser Publikation plädierte er nachdrücklich für die Festigung der Stellung der Kirche in der Arbeiterschaft. Ketteler versuchte sowohl dem Liberalismus als auch dem Sozialismus seiner Zeit energisch entgegenzuwirken.