Gagern meldete sich freiwillig für den Kampf gegen Napoleon und zeichnete sich in der Schlacht bei Waterloo aus. 1816–1819 studierte er in Heidelberg, Göttingen und Jena Rechtswissenschaften. An der Universität Jena beteiligte er sich maßgeblich an der Gründung der nationalen deutschen Burschenschaft. 1821–1833 war er im Staatsdienst des Großherzogtums Hessen. Gagern wurde zu einem führenden Vertreter der liberalen Opposition im Südwesten Deutschlands, seine politischen Vorstellungen zielten auf einen deutschen Nationalstaat ab. 1833 wurde er entlassen, 1836 legte er auch sein Mandat nieder und zog sich zurück. Am 5.3.1848 berief man ihn angesichts der revolutionären politischen Situation zum Ministerpräsidenten des Großherzogtums Hessen-Darmstadt, im April 1848 wurde er Mitglied des Vorparlaments und ab 18.5.1848 der Frankfurter Nationalversammlung, die ihn einen Tag später zu ihrem Präsidenten wählte. Vom 15.12.1848 bis 9.5.1849 hatte er den Vorsitz im Reichsministerium und war Außen- und Innenminister. Gagern war bemüht, ein Fortschreiten der Revolution zu verhindern. Seine Herkunft, seine Erfahrungen während des Befreiungskrieges und die Erlebnisse in der Burschenschaft hatten sein politisches und gesellschaftliches Denken geprägt. Er bejahte die kleindeutsche Unionspolitik 1849/50 und war Mitglied des Erfurter Unionsparlaments. Er wollte einen relativ losen Zusammenschluß des preußisch-deutschen Kaiserstaates mit der Habsburger Monarchie; Friedrich Wilhelm IV. sollte deutscher Kaiser sein. Der Monarch lehnte jedoch 1849 die ihm vom Parlament angebotene Krone ab. Enttäuscht von der Entwicklung, der Restaurierung des Deutschen Bundes, wandte sich Gagern von dieser Politik ab. Er gehörte zu den Gründern des großdeutschen Reformvereins. 1864–1872 vertrat er als Gesandter am Wiener Hof das Großherzogtum Hessen. Am 19.3.1849 beschlossen Magistrat und Stadtverordnetenversammlung, Gagern in Würdigung seiner Verdienste um die Einigung Deutschlands die Ehrenbürgerwürde der Stadt Berlin zu verleihen.